上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 上海市血液學研究所  李軍民

白血病是造血系統的惡性腫瘤。由於血液中的血細胞種類及其發育階段各不相同，加上起病的輕重緩急又不一樣，白血病的類型不下二十種。其中，急性早幼粒細胞白血病（APL，又名“M3”）是白血病中病情十分兇險的一種類型，除了貧血、發熱等急性白血病的表現外，出血十分常見，往往導致患者早期死亡。

讓惡性細胞“改邪歸正”

腫瘤治療除了手術和放療外，還有化療。化療主要是針對腫瘤細胞的增殖失控所設計的。這種療法重在一個“殺”字，卻往往是“好壞不分、敵我不認”，在消滅腫瘤細胞的同時，對正常細胞，尤其是骨髓及血細胞也產生殺傷效應。

根據腫瘤發病機制，細胞分化障礙是其成因之一。因此多年來，生物學界和腫瘤學界一直在思考一個問題：有沒有可能通過誘導，讓惡性細胞重新恢復分化能力，朝正確的方向走，讓腫瘤細胞“改邪歸正”？這就提出了一個重要的理論問題，即能否通過誘導分化, 逆轉癌細胞的分化方向，使其變成正常細胞。

1986年，上海市血液學研究所在國際上首次使用我國自產的維生素A的衍生物──全反式維甲酸（ATRA）治療急性早幼粒細胞白血病獲得了成功，使癌細胞“改邪歸正”的設想從理論走向實踐，並成為誘導分化治療惡性腫瘤的一個成功範例。

經過十多年的臨床實踐，全反式維甲酸雖然能誘導大多數APL患者達到臨床完全緩解，但如果單用此藥治療，大部份患者會在短期內復發，並失去對該藥的反應性。

三管齊下 “以毒攻毒”

20世紀70年代，哈爾濱醫科大學在臨床上使用砒霜（即三氧化二砷，ATO）治療腫瘤取得了一定效果。其中，使用ATO治療急性早幼粒細胞白血病，效果尤為明顯。

上海市血液學研究所經過數年的基礎研究發現，三氧化二砷對APL細胞存在劑量依賴的雙重作用──低濃度時誘導細胞分化，高濃度時引起細胞凋亡。細胞凋亡是多細胞生物體的重要自穩機制之一，當這一機制受阻時，人體多種疾病尤其是惡性腫瘤就有可能發生。

由於疾病的發生往往不僅僅是一個原因，如腫瘤的發病機制與細胞增殖失控、分化障礙、凋亡受阻等均有關。因此，上海市血液學研究所將化療，ATRA、ATO誘導分化、誘導凋亡三種方法三管齊下、合理運用，這一治療方案使APL病人的5年生存率上升至95%，終於使急性早幼粒細胞白血病成為第一個可以被治癒的急性白血病。該方案被國際血液學界譽為“上海方案”。

在臨床治療獲得巨大成功的同時，上海市血液學研究所對急性粒細胞性白血病的發病機制進行了深入研究，發現15、17號染色體平衡易位形成的PML/RAR融合基因使細胞分化停滯在早幼粒階段，異常的早幼粒細胞會釋放促凝物質引起凝血功能紊亂，導致致命性出血。全反式維甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）可以降解該融合基因的產物PML/RAR融合蛋白，從而使細胞得以繼續分化，轉變為正常細胞。

此外，研究還發現，全反式維甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）聯合使用具有協同作用，能增強抗白血病作用。由此可見，ATRA和ATO誘導分化急性早幼粒細胞性白血病（APL）是一種針對致癌蛋白分子的“靶向治療”方法。2010年4月，上海血液學研究所宣佈發現ATRA和ATO治療APL的作用靶點，這是白血病研究領域又一重大成果。聯合靶向治療使APL的5年無病生存率躍升至90%以上，達到基本“治癒”標準。在國際上，此種聯合療法已成為急性早幼粒細胞白血病的首選治療方案。

進入21世紀，上海血液學研究所不斷優化“上海方案”，使其更為高效和精準。由上海血液學研究所牽頭的國家“863項目”全反式維甲酸+砷劑與聯合化療治療初診急性早幼粒細胞白血病的隨機、開放、多中心臨床研究將這一治療模式推廣至全國22個大型血液病中心。截止2017年底，共入組近千例APL患者，5年存活率從70年代的10%～15%提高至90%以上，誘導緩解率達到95%，死亡率僅為5%左右。這是迄今為止公開報導中治療APL療效最好的研究之一，且治療次均費用僅為3.8萬元人民幣（約為歐洲的1/20）。

全反式維甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）聯合治療急性早幼粒細胞白血病（APL），開啟了腫瘤誘導分化的先河，使APL患者的預後得到極大改善。下一步，如何根據患者不同的臨床特點給予更為精準的個體化治療，使APL的治療策略進一步得到優化和完善，是未來研究的方向。

確立以“轉化醫學”為理念的血液腫瘤診療管理模式

全反式維甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）聯合靶向治療APL,成為當今世界範圍內轉化醫學成功實踐的經典範例，奠定了轉化醫學理論體系的基礎。上海市血液學研究所也確立了以“轉化醫學”為理念的血液腫瘤診療管理模式。

沿著急性早幼粒細胞白血病的轉化醫學思路，上海血液學研究所在其他血液系統惡性腫瘤上也在不斷探索，並取得了一些成果：國際上率先提出DNA甲基轉移酶3A（DNMT3A）等表觀遺傳相關基因異常是構成急性白血病發病的第三類致病基因的理論；率先使用外周血流式細胞技術監測急性髓系白血病（AML）早期療效，並以此進行精準化治療，目前AML第一療程緩解率達86.3%，總體緩解率達90.4%，達到國際領先水平；聯合國內血液/腫瘤臨床多中心研究機構的17家醫院，對NK/T細胞淋巴瘤（NKTCL）進行基因組學、分子病理學和臨床預後相關性研究，是迄今為止國際上NKTCL最全面、系統的基因組學圖譜，也是對相關突變基因致病原理及其臨床意義進行的深入系統闡述；利用國際最前沿的細胞免疫治療技術，治療復發/難治性多發性骨髓瘤(MM)的總體有效率達到100%，處於國際領先地位。

專家介紹

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院、上海血液學研究所血液科主任、主任醫師、博士研究生導師。