山東大學附屬濟南傳染病醫院主任醫師 汪明明
核苷（酸）類藥物是有效的抗乙肝病毒藥物，對改善肝功能、穩定病情具有良好作用。目前，臨床應用的核苷（酸）類藥物有替諾福韋、恩替卡韋、替比夫定、阿德福韋和拉米夫定。在長期應用過程中，有時難免出現副作用，如血清肌酸激酶升高，鈣、磷代謝障礙，腎功能損害，乳酸酸中毒等，患者需要加以認識和防範。
副作用1：血清肌酸激酶升高
肌酸激酶（CK）催化肌酸和三磷酸腺苷生成磷酸肌酸和二磷酸腺苷，是能量代謝過程中所必須的一種活性酶，主要存在於骨骼肌、心肌和平滑肌中。劇烈運動、產婦和新生兒可出現血清CK生理性升高；男性骨骼肌容量大，血清CK水平高於女性。核苷（酸）類藥物須經磷酸化後才能發揮作用，可引起血清CK升高，以替比夫定最為突出。一般認為，當血清CK水平升高在正常值上限5倍以下時，可密切觀察，無須調整治療方案，患者應減少運動；血清CK水平升高介於正常值上限5~10倍者，應考慮減少藥物劑量；血清CK水平升高超過正常值上限10倍以上者，應考慮停藥、更換治療方案。
副作用2：鈣、磷代謝障礙
核苷（酸）類藥物引起鈣、磷代謝障礙並出現骨軟化症，主要見於阿德福韋和替諾福韋。據報告，阿德福韋引起的鈣、磷代謝障礙多在用藥3年後發生，80.95%在用藥3~7年期間發生。替諾福韋是最新的一種抗乙肝病毒藥，上市之初並未見有鈣、磷代謝障礙的報告，但隨著時間推移，其相關副作用也引起了臨床關注。
目前認為，核苷（酸）類藥物引起鈣、磷代謝障礙主要繼發於藥物引起的腎小管酸中毒：腎近曲小管再吸收障礙，尿磷排泄增多，致低磷血症，鈣、磷沉積減少，影響骨礦化；細胞內磷不足，致1-a羥化酶活性降低，使腎內1，25-雙羥維生素D3合成減少，血鈣降低；腎小管對鈣的重吸收受抑制。上述多重作用最終導致骨軟化症。長期服用核苷（酸）類藥物，特別是阿德福韋和替諾福韋的患者，定期檢測血清鈣、磷水平至關重要。
副作用3：腎功能損害
核苷（酸）類藥物所致腎功能損害多見於長期應用阿德福韋和替諾福韋的患者，存在時間、劑量依賴性和可逆性，表現為腎小管功能障礙、間質性腎炎、急性腎小管壞死、範尼可綜合徵等。研究表明，每天服用阿德福韋10毫克，持續5年，腎功能損害的發生率為3%~8%；替諾福韋的腎毒性低於阿德福韋，在愛滋病的治療中，與替諾福韋相關的腎功能損害發生率為4%~6%。
阿德福韋和替諾福韋均通過腎小管主動分泌以原形經腎臟排泄，腎小管周圍較高濃度的藥物會影響腎小管的重吸收和分泌功能，嚴重時可導致腎小管細胞凋亡。因此，已有腎功能損害的患者，選擇阿德福韋和替諾福韋時應謹慎；長期應用核苷（酸）類藥物者應定期檢測血清尿素氮、肌酐和腎小球濾過率。
副作用4：乳酸酸中毒
核苷（酸）類藥物引起乳酸酸中毒較為少見。有研究認為，核苷類藥物在抑制乙肝病毒聚合酶的同時，對人體線粒體聚合酶也存在抑制作用，導致大量乳酸堆積，引起乳酸酸中毒。
核苷類藥物引起乳酸酸中毒多見於失代償期肝硬化或肝衰竭患者，起病急，可迅速進展為肝脂肪變性、肝衰竭，病死率高。有學者認為，重症乙肝患者在選擇抗病毒藥物時應加以注意，一般患者也應注意評價發生乳酸酸中毒的潛在風險，治療過程中應定期複查血清乳酸水平。
專家介紹
主任醫師 ，山東大學醫學院教授 ，碩士研究生導師。
