復旦大學附屬兒科醫院肝病科教授  王建設

病例1：3歲幼兒，轉氨酶久升不降

3歲女孩小曦活潑可愛，入院體檢時發現轉氨酶升高（丙氨酸轉氨酶74國際單位/升, 天冬氨酸轉氨酶45國際單位/升）, 經多方診治、服用數種保肝藥半年後，仍不見好轉。後來，緊張不已的家長帶小曦到復旦大學附屬兒科醫院肝病科就診，經檢查，我們診斷小曦患有肝豆狀核變性。服用葡萄糖酸鋅片3個月後，她的轉氨酶恢復至正常水平。其間，小曦做了基因檢測，發現ATP7B基因（肝豆狀核變性的致病基因）存在2個致病變異，1個來自母親，1個來自父親。

病例2：時隔3年，小學生再次發生急性肝衰竭

男孩小軒在8歲那年暑假的旅行途中，出現嘔吐和低熱（37.8℃）症狀，次日便出現皮膚、鞏膜發黃，第3天出現醬油色、暗紅色小便。第4天，父母帶他去當地醫院就診，檢查發現，血紅蛋白只有39克/升（正常為>120克/升），凝血功能異常，肝功能異常（達到急性肝衰竭的標準）。經輸注血、血製品治療後，小軒的病情不但沒有好轉，反而愈加嚴重，被緊急轉診至復旦大學附屬兒科醫院重症監護室。經肝病科會診，我們考慮小軒的急性肝衰竭和貧血是肝豆狀核變性引起的。

經血漿置換、使用鋅劑和D-青黴胺等治療後，小軒的病情漸趨平穩，出院後繼續口服鋅劑和D-青黴胺，1年後轉氨酶恢復正常。此時，小軒和媽媽以為病好了，便自作主張地不再規律服藥，也不繼續至醫院隨訪。過了2年，小軒再次因急性肝衰竭住院治療。這次出院後，小軒認真、規律服藥，目前病情控制良好。基因檢測也證實，其ATP7B基因存在2個致病變異。

肝豆狀核變性：一種常染色隱性遺傳病

肝豆狀核變性又叫威爾遜病，是一種以原發性銅代謝障礙為特徵的常染色體隱性遺傳病，好發於兒童和青少年。全世界範圍內，肝豆狀核變性的發病率為1/30 000 ~ 1/100 000；中國的發病率為5.87/100 000。該病的致病基因是編碼銅轉運蛋白P型ATP酶（ATP7B蛋白）的ATP7B，主要在肝臟表達。

致病機制：過量銅沉積，導致肝、腦等損傷

ATP7B基因發生變異時，可導致轉運銅離子的ATP7B蛋白功能減退或喪失，造成銅藍蛋白合成減少和膽道銅排泄障礙，過量的銅沉積在肝、腦、腎、角膜等器官和組織中，引起相應的臨床表現，包括肝損傷、神經系統異常等。

肝豆狀核變性所致的肝損傷可表現為：轉氨酶升高，肝、脾腫大，超聲檢查發現脂肪肝；嚴重的可發生急性肝炎（如黃疸、肝區不適）、急性肝衰竭（如黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病），以及慢性肝炎、肝硬化（如脾臟增大、脾功能亢進、腹水、食管胃底靜脈曲張、肝性腦病），等等。

肝豆狀核變性引起的神經系統常見症狀包括：肌張力障礙（如發聲困難、吞咽困難、流口水）、震顫、肢體僵硬和運動遲緩（如行走緩慢、寫字困難）、精神行為異常（如抑鬱、焦慮、學習能力下降、情緒波動）等。

此外，部份肝豆狀核變性患兒的角膜可見K-F環（角膜色素環，由銅沉積於角膜後彈力層所致）；部份患兒可發生溶血性貧血等血液系統疾病，出現血尿、蛋白尿、腎結石等腎病表現，以及關節腫痛、骨質疏鬆等骨關節病變。

兒童肝損傷，應排查肝豆狀核變性

如果有以下情況，均應考慮是否有肝豆狀核變性的可能：1歲以上，尤其是3歲以上兒童，出現上述任一肝臟受損的表現；青少年出現任何不明原因的認知、精神、運動障礙；溶血性貧血患兒。

診斷肝豆狀核變性，需要檢查銅藍蛋白、24小時尿銅、角膜K-F環；有神經、精神症狀時，需要進行頭顱磁共振檢查；必要時，應進行ATP7B基因檢測；診斷困難時，可通過肝臟穿刺活檢輔助診斷。

治療核心：增加銅排泄，阻止銅吸收

肝豆狀核變性是可治療的遺傳代謝性疾病之一，治療越早，損害越輕，預後越好，大多數患兒長期預後良好。一旦確診，應盡快開始治療，藥物可分兩大類：一是增加尿銅排泄的藥物，為銅螯合劑，如D-青黴胺、二巰丙磺酸鈉、二巰丁二酸、曲恩汀等；二是阻止銅吸收的藥物，如鋅劑等。

需要特別提醒的是，在治療過程中，患兒應定期接受療效和不良反應監測，以便個性化調整治療方案，預防治療不足或治療過度。治療不足可導致病情遷延，甚至惡化；治療過度可導致銅缺乏，引起貧血等併發症。肝豆狀核變性患者需要長期堅持治療，停藥可導致病情反復和惡化，甚至發生急性肝衰竭。若發生急性肝衰竭，嚴重的可導致死亡，常常需要肝移植治療。

輔助治療：適當限制銅攝入

適當限銅飲食是肝豆狀核變性的管理措施之一，但不能作為唯一的治療方式。全球多個診療指南均建議，肝豆狀核變性患兒在接受排銅治療的第一年內，應避免食用富含銅元素的食物，包括貝類、堅果、巧克力、蘑菇、動物內臟等，直到症狀消失、肝酶恢復正常。

肝豆狀核變性患兒接受一年治療後，在無臨床症狀且肝酶正常時，可適當放寬對銅攝入的限制。日常生活中，患者應盡可能避免飲用經銅管或銅配件運輸的水，避免服用含有銅元素的保健品。

專家介紹

國家兒童醫學中心（上海）感染與免疫臨床中心主任，復旦大學附屬兒科醫院感染傳染科主任、肝病科主任、主任醫師、教授、博士生導師，中華醫學會兒科學分會感染學組副組長，中華醫學會肝病學分會遺傳性肝病協作組副組長，中華醫學會感染病學分會第八、第九、第十屆委員會委員兼小兒肝病和感染學組組長。